网站首页炎症性肠病的靶向治疗
IBD的分类和症状
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种慢性易复发性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's disease, CD）。UC的病变局限于结肠黏膜层，呈连续性炎症和溃疡，典型症状为黏液脓血便；CD可累及全消化道（以回肠末端和结肠为主），呈透壁性、节段性病变，常伴腹痛、肠狭窄或瘘管形成，这些均对患者的生活质量造成严重影响。
Figure 1. 炎症性肠病（IBD）的分类和主要表现[1]
（A. Proctitis; B. Left-side colitis; C. Extensive colitis. And Differences between UC and CD）
据统计，从1990年到2021年，全球IBD发病病例增加了88.30%，达375140例，其中，中国的年龄标准化的变化率增幅最大（EAPC达2.93）[2]。预计到2040年全球IBD患者将突破2000万，俨然成为新兴的全球公共卫生危机，另外IBD的年轻化趋势也在逐年凸显[3]。
IBD的病理机制
IBD是多种因素相互作用的结果。首先是遗传因素，特定基因的突变会使个体更易受内外刺激的影响。另外是免疫系统发生了紊乱，错误攻击正常细胞和组织，引发一系列炎症反应，这是肠道黏膜损伤的关键所在。另外，肠道菌群失调也可能打破肠道微环境的稳态。不合理的饮食结构（如高脂肪、高糖、低纤维饮食）以及细菌或病毒感染等，均可能成为诱发或加剧IBD的外部刺激，最终促使IBD的发生或发展。这些复杂交错的原因也导致了不同的IBD患者在临床表现、疾病进程和对治疗的反应具有较大的差异。IBD通常需要长期用药，且具有复发倾向，尤其是CD，复发比例高达60%以上，IBD目前尚无法彻底治愈，因此还存在很大的治疗空间。
Figure 2. 炎症性肠病（IBD）的致病因素[4]
IBD的靶向治疗
传统IBD治疗药物如氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂等，虽能缓解症状，但长期使用副作用多，且疗效有限，无法满足临床需求。大分子靶向药因较高的选择性和更好的治疗效果，在临床的使用呈上升趋势，主要策略包括以下几个方面：
控制炎症反应
代表靶点有
→ 肿瘤坏死因子TNFα（Tumor necrosis factor, TNF），主要目的是快速控制炎症。TNF-α在炎症反应中是一个核心促炎因子，它可与TNF受体（TNF-R1和TNF-R2）结合，激活NF-κB等信号通路，进一步诱导其他促炎因子（如IL-1、IL-6、IL-8）的表达，放大炎症反应。这种核心的促炎作用使得TNF-α抑制剂在阻断IBD炎症信号传导时能够快速见效（通常2~4周）。
抗TNFα单抗最早的上市药物是1998年FDA批准的Infliximab，随后出现的Adalimumab、Certolizumab、Golimumab等在很大程度上改变了IBD的治疗格局，尤其是全球第一款全人源抗TNFα单克隆抗体Adalimumab，凭借广泛的适应性和安全性曾连续11年稳坐药王宝座。目前TNFα单抗药占据IBD治疗市场近一半份额，但TNFα抗体有增加严重感染和恶性肿瘤的风险，且易发生耐受。
→ 白介素IL-12、IL-23及其受体，目的是减少炎症信号的传递，降低肠道慢性炎症反应。如Ustekinumab（商品名Stelara）可通过抑制IL-12和IL-23的p40亚基，发挥抗炎作用，适用于中重度CD和UC患者，Ustekinumab最早于2009年获批，目前已在全球多地上市。另有专门针对IL-23的p19亚基的单抗Guselkumab（商品名Tremfya），可以更精准阻断IL-23信号通路，减少下游炎症因子释放。Guselkumab在2025年陆续被NMPA、FDA和EMA获批用于克罗恩病患者，同时是国内首个获批的针对UC的单抗。同样针对IL-23p19的还有Abbvie的Risankizumab和LLY的Mirikizumab。
→ 以TL1A、OSMRβ为代表的新靶点。TL1A是肿瘤坏死因子样细胞因子1A，也叫TNFSF15，通过与其唯一配体死亡受体3（DR3）结合激活炎症信号通路，调节Th17细胞分化、上调促炎细胞因子表达，并影响成纤维细胞活性，促进肠道炎症和纤维化。TL1A有膜结合形式（mTL1A）和可溶性形式（sTL1A），两种形式都能发挥作用，其中可溶形式的TL1A也是潜在的预测性生物标志物。
Figure 3. TL1A的作用机理[5]
靶向抑制TL1A关键优势在于不仅可以缓解炎症，同时能阻止纤维化形成，这种双重效果首次实现IBD治疗从症状控制到病理逆转的跨越，解决了现有靶点无法覆盖的临床痛点，并凭借显著疗效和安全性优势成为MNC重金押注的候选。
TL1A是近年IBD的爆款靶点，虽暂无上市药物，但项目合作和临床推进较为火热，2023年Merck斥资108亿美元收购Prometheus获得TL1A单抗Tulisokibart（即PRA-023或MK-7240），创下自免领域并购新记录，同年Sanofi以15亿美元引进Teva的Duvakitug（TEV574）、Roche以71亿美元收购Roivant子公司Telavant获得Pfizer原研的PF-06480605（后来被称为RG-6631或RVT-3101），这三款单抗后来披露的临床数据验证了他们的价值，互为有力的竞争者。随后的2024年，Abbvie以17亿美元引进明济生物的临床前抗体FG-M701而入局。国内方面由三生国健领衔，其开发的SSGJ-627（针对UC）率先进入临床。
OSMRβ即抑瘤素受体β（Oncostatin M Receptor β），在非造血和非上皮肠基质细胞中表达，主要功能是传导OSM或IL-31引发的信号，促进炎症因子的表达，如IL-6、ICAM-1，过度的OSMRβ信号通路激活可能导致肠道上皮细胞的异常增殖和纤维化，进一步加重肠道损伤。已披露的药物有Roche和Genentech合作开发的全人源OSMRβ单抗Vixarelimab（RG6536, KPL-716），能阻断OSM和IL-31的信号传导，目前针对UC的治疗处于临床2期。
阻止免疫细胞黏附、迁移
代表靶点：整合素α4β7、MAdCAM-1等，目的是阻断整合素与血管内皮细胞上的配体相互作用，从而抑制淋巴细胞穿过内皮细胞迁移到炎症部位。如Vedolizumab可抑制整合素α4β7与MAdCAM-1的结合，但不干扰整合素α4β1结合VCAM-1，不影响中枢神经系统的免疫监视和不增加PML的风险，适用于对传统治疗或抗TNFα药物反应不佳的IBD患者。MAdCAM-1有Pfizer的Ontamalimab（SHP64），后间接被Takeda买入，但最终因未找到授权方而终止临床。
修复受损组织
代表靶点TGF-β。TGF-β是一个多功能的细胞因子，比如在损伤部位，TGF-β促进巨噬细胞分化为抗炎性M2型，抑制过度炎症反应，同时诱导细胞外基质的合成与沉积，帮助损伤部位的重建。代表产品是2025年2月引入国内的营养补充剂Modulen（或称茂铎能），Modulen是一种富含TGF-β2的聚合配方，适口性好，应用广泛，尤其对儿童较为友好。
Figure 4. 炎症性肠病（IBD）药物的作用机制（红框：已获批；蓝框：正在进行II期和III期临床试验）[6]
IBD的大分子靶向药物的靶点从最初的TNFα到整合素，到白介素，再到以TL1A为代表的新靶点，反映了治疗思路从控制症状到精准干预，再到全面调控免疫应答的变化，当然具体用药要根据病情、患者耐受性等因素综合判断选择，必要时可能进行联合治疗。以下列举了当前分别针对UC和CD的临床和获批的靶向药物：
Figure 5. 针对溃疡性结肠炎（UC）的获批和处于临床阶段的药物[6]
Figure 6. 针对克罗恩病（CD）的获批和处于临床阶段的药物[6]
IBD的巨大需求将催生相关医药市场的持续扩张，各显神通的药物终将受益每位病患。恺佧生物提供IBD药物开发所需的各种重组蛋白，涵盖TNFα、IL-23、TL1A、OSMR、Integrin等多个热门靶点，质量可靠、品类丰富，可满足各阶段开发需求。
数据示例：
Immobilized Human TNFSF15 Trimer, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/Well) on the plate. Dose response curve for Anti-TNFSF15 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 3.4 ng/ml determined by ELISA (QC test).
Human DR3, hFc Tag captured on CM5 Chip via Protein A can bind Human TNFSF15 Trimer, His Tag with an affinity constant of 0.10 nM as determined in SPR assay (QC test).
Immobilized Human OSMR beta, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/Well) on the plate. Dose response curve for Anti-OSMR Antibody, hFc Tag with the EC50 of 3.7 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
Immobilized Human ITGA4&ITGB7, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-ITGA4 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 5.0 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
产品列表：
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IL-12, IL-12R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IL-23, IL-23R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IL-12&IL-23 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| TL1A |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| OSMR
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| DR3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| α4β7 |
|
|
| MADCAM1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| TGF-β |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
电话：400-614-0008
邮箱：support@kactusbio.com
参考资料：
[1] Inflammatory Bowel Disease Biomarkers. doi: 10.1002/med.21893.
[2] Global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease, 1990–2021: Insights from the global burden of disease 2021. doi: 10.1007/s00384-024-04711-x.
[3] Changing epidemiology of inflammatory bowel disease in children and adolescents. doi: 10.1007/s00384-024-04640-9.
[4] New Insights into the Role of Oral Microbiota Dysbiosis in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. doi: 10.1007/s10620-021-06837-2
[5] TL1A inhibition for inflammatory bowel disease treatment: From inflammation to fibrosis. doi: 10.1016/j.medj.2024.03.010.
[6] Understanding the therapeutic toolkit for inflammatory bowel disease. doi: 10.1038/s41575-024-01035-7
[7] Landscape and predictions of inflammatory bowel disease in China: China will enter the Compounding Prevalence stage around 2030. doi: 10.3389/fpubh.2022.1083211.
[8] Diagnosis and management of inflammatory bowel disease. doi: 10.1111/jebm.12626.
[9] Pathophysiology of Inflammatory Bowel Diseases. doi: 10.1056/NEJMra2002697.
[10] Inflammatory bowel disease: recent developments. doi: 10.1136/archdischild-2023-325668
[11] Review article: Novel therapies in inflammatory bowel disease – An update for clinicians. doi: 10.1111/apt.18294.
[12] Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease: Innate Immune System. doi: 10.3390/ijms24021526.
[13] How Can a Polymeric Formula Induce Remission in Crohn’s Disease Patients? doi: 10.3390/ijms22084025.
