哮喘的治疗靶点

哮喘是一种非特异性慢性肺部疾病，由气道周围炎症和肌肉收紧引起的一种疾病，致使呼吸困难，且表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等，常在夜间或清晨发作、加剧，严重影响患者生活质量。哮喘主要由遗传、个人体质、过敏原决定或引起。

按照免疫炎症机制和生物标志物，哮喘可分为2型和非2型。

2型哮喘主要由Th2型免疫反应驱动，常由过敏原、污染物或微生物引发，这些物质被树突状细胞捕获，导致支气管上皮细胞释放IL-25、IL-33和TSLP。这些细胞因子激活2型先天淋巴细胞ILC2，在启动2型免疫反应中发挥着至关重要的作用。2型哮喘包括过敏性哮喘和嗜酸性粒细胞哮喘。Th2相关细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13及IgE水平升高是2型哮喘的明显特征。成人哮喘患者中2型占50%以上。

非2型哮喘缺乏明确的生物标志物，但涉及多种细胞因子，如IL-17A、IL-6、IL-8、IL-1β等，这些因子诱导Th1和Th17等不同炎症类型。非2型哮喘机制较为复杂，包括多种炎症途径和非炎症机制，如中性粒细胞炎症、1型免疫应答、3型免疫应答（IL-17介导）、全身性炎症反应、代谢异常和神经免疫机制，往往对糖皮质激素治疗反应较差。

2型哮喘和非2型哮喘机理^[2]

事实上哮喘并非单纯可以用2型和非2型严格区分，其免疫反应错综复杂，异质性较强，不同的环境刺激可以改变先前的炎症状态，可能导致表型重叠而加剧治疗挑战。传统的侧重于控制症状的治疗在相当一部分患者中效果并不理想，尤其是中重度哮喘以及对激素无效或依赖的患者。随着对哮喘机制理解的进步，有效且安全的分子靶向治疗能针对特定炎症通路或生物标志物，使治疗更精准，并能显著降低急性发作率、减少口服激素依赖，进而改善生活质量。

根据目前界定的哮喘类型，治疗靶点大概有以下几类：

这些靶点在2型炎症通路中发挥关键作用，其中IgE是过敏反应的关键介质，能结合肥大细胞和嗜酸性粒细胞（以下简称EOS）上的IgE受体，导致细胞脱颗粒和释放炎症介质。Omalizumab是针对IgE的第一款生物制剂，也是哮喘的第一款靶向药，最早于2002年在澳大利亚上市。Omalizumab特异性结合循环中的IgE，显著降低血清游离IgE水平，降低了中重度过敏性哮喘的急性发作频率。

IL-5和IL-5R能刺激EOS活化和增殖，释放炎症因子，促进粘液分泌和气管平滑肌肥大，是EOS型哮喘的主要推动者。IL-5的上市药物有Mepolizumab和Reslizumab，IL-5R有Benralizumab，它们阻断IL-5与受体结合，或利用ADCC效应清除EOS，临床使用需结合血嗜酸粒细胞计数精准筛选，但对IL-15非依赖性患者作用有限。

IL-4和IL-4Rα则是2型免疫反应和IgE介导的过敏应答的驱动者，直接诱导气道黏液分泌和结构重塑，更偏重于导致早发性和过敏性哮喘的发生。Dupilumab是IL-4Rα的靶向上市单抗，可同时抑制IL-4和IL-13通路，对中重度嗜酸性或激素依赖性哮喘，尤其是对合并特应性疾病（如特应性皮炎、鼻息肉）的患者非常有效。

靶向更上游的因子可阻断炎症反应的早期启动，实现更广泛的控制效果，这往往涉及第一道上皮细胞屏障介导的炎症介质。TSLP全名胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin），是气道上皮细胞分泌的一种警报素，响应外界刺激（如病毒、过敏原等），能激活树突状细胞等免疫细胞，启动Th2型免疫，导致哮喘的炎症反应。

TSLP信号通路^[2]

2021年12月获批上市的TSLP首款抗体药Tezepelumab（商品名Tezspire），不仅对2高型也对2低型的重度哮喘患者都有效，是首个不依赖于生物标志物的哮喘生物制剂。Tezepelumab上市以来每年均有数亿美元的销售额且还在持续增长。

Tezspire^® (tezepelumab, anti-TSLP mAb)

Tezepelumab的成功掀起了TSLP靶向药物的高潮，在形式和给药途径上均有差异化。进展较快的Bosakitug是国内首个自主研发的双抗结构设计的TSLP抑制剂，目前处于哮喘的临床3期。恒瑞医药的超长效制剂SHR-1905将有效期延长至6个月；AstraZeneca和Amgen联合开发的AZD-8630和洛启生物的LQ043H均采用吸入式给药，能大幅增加哮喘患者的依从性。

IL-33是2型适应性免疫的诱导剂，在组织损伤后被动释放，通过IL-1受体相关蛋白ST2传递信号，促进与2型炎症相关的趋化因子和细胞因子的产生。此外，IL-33在嗜酸性粒细胞的存活和激活中起着至关重要的作用。在重度哮喘患者的气道活检中，已检测到IL-33水平的显著升高。

由AstraZeneca开发的Tozorakimab在嗜酸性哮喘患者的关键2期临床中，能显著降低43%的急性发作率，对IL-33水平高的患者约50%，并显著改善FEV1。另一款由Regeneron和Sanofi联合开发的Itepekimab虽然能降低外周血嗜酸性粒细胞数量，但未能显著改善急性发作频率和肺功能，没有达到主要疗效终点，已暂停开发。未来IL-33靶点药物可能需要通过更精准的患者分层，如IL-33或ST2的水平以及EOS数量等来提高应答率。

已经上市的哮喘生物制剂^[3]

这些因子主要介导了中性粒细胞驱动的炎症，以及激素抵抗性哮喘的发作。

IL-17由Th17细胞分泌，可直接刺激气道上皮细胞产生趋化因子CXCL1和CXCL8等招募中性粒细胞，促进粘液分泌、巨噬细胞动员和平滑肌反应性，尤其在患有严重哮喘和对皮质类固醇不敏感哮喘的成年患者中更为明显^[4]。IL-17A单抗Secukinumab和Brodalumab虽然在一定范围改善了某些指标，但在ACQ评分、肺功能或SABA使用频率差异上缺乏统计学意义。

IL-6的过度表达与中性粒细胞的激活有关，也可以和TGFβ合作促进初始T细胞分化为Th17细胞，加剧IL-17诱导的炎症。IL-6单抗Tocilizumab针对哮喘的2期临床显示部分患者肺功能改善，但尚未大规模推广。

TNF-α可以激活内皮细胞和上皮细胞，促进黏附分子如ICAM-1的表达，增强中性粒细胞迁移，直接刺激气道平滑肌收缩，并诱导神经源性炎症。Etanercept是一款TNF-α受体融合蛋白，在早期临床试验显示对激素抵抗性哮喘有一定疗效，但因感染等副作用未能进一步开发。

可以看出，非2型临床药物的失败案例明显增多，这可能与其异质性大、缺乏明确标志物及通路间可能存在交叉代偿等因素有关。

覆盖互补通路、对同种通路进行叠加抑制或多靶点靶向将大幅提高患者依从性，带来更好的治疗效果。

Omalizumab（抗IgE）和Mepolizumab（抗IL-5）组合能同时抑制过敏原驱动炎症和嗜酸性炎症，比单用Mepolizumab进一步降低35%的哮喘急性发作率，FEV1改善更显著^[5]。Sanofi的Lunsekimig（SAR-443765）由两个IL-13和TSLP的纳米抗体进行串联，形成多价效应，同时融合白蛋白以延长半衰期。在36名FeNO升高的轻中度哮喘患者中，FeNO在第四周显著降低，并优于针对任一其他途径的单价生物制剂，且能降低血液中IL-5和IgE的水平和改善FEV1^[6]。

不同靶点代表哮喘不同类型的内在作用机制和作用阶段，哮喘发病机制复杂，众多蛋白参与其中，阻断某一个只能达到部分效果，药物联合使用将是未来治疗哮喘的趋势之一。此外，更精准的患者分层、改善给药方式和其他新型疗法（比如基因和间充质干细胞治疗、细胞外囊泡和T细胞治疗）等都可能带来新的突围，逐渐将哮喘的治疗从控制症状转向精准干预，甚至是彻底根治。

以下列举了针对哮喘的若干处于临床期的药物：

重组靶点蛋白是靶向药物开发的基石，贯穿靶点发现、抗体优化、疗效评价全流程。恺佧生物提供哮喘相关的多种靶点蛋白，产品均经过严格质检，适用于免疫、检测等多场景应用。

产品数据示例：

Immobilized Human TSLP, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-TSLP Antibody, hFc Tag with the EC₅₀ of 13.0 ng/ml determined by ELISA (QC test).

Immobilized Human IL-4 R alpha, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/Well). Dose response curve for Biotinylated Human IL-4, His-Avi Tag with the EC50 of 11.2 ng/ml determined by ELISA (QC Test).

Human TSLP, His Tag captured on CM5 Chip via Anti-His Antibody can bind Human TSLPR, hFc Tag with an affinity constant of 1.04 nM as determined in SPR assay (QC test).

Human IL-17R alpha, His Tag immobilized on CM5 Chip can bind Human IL-17A, His Tag with an affinity constant of 1.57 nM as determined in SPR assay (QC Test).

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