网站首页近日，FDA提前批准Scholar Rock的IsembyldTM（Apitegromab）上市，用于联合运动神经元存活基因SMN2疗法治疗2岁及以上脊髓性肌萎缩症（SMA）患者。作为全球首款直接针对肌肉萎缩的SMA药物，IsembyldTM打破了此前仅聚焦运动神经元保护的局限，从骨骼肌端干预疾病进程。其获批基于关键3期SAPPHIRE试验——结果显示，IsembyldTM 10 mg/kg组HFMSE运动功能评分较安慰剂组净改善2.2分；34.2%的患者HFMSE评分提升≥3分，而安慰剂组为13.5%。
图源：ScholarRock官网[1]
IsembyldTM的成功落地，不仅标志着SMA迈入“神经+肌肉”联合治疗的新时代，更作为首个验证该机制的商业化药物（预计年治疗费用31万美元），彻底打通了GDF-8靶点的临床应用可行性，为减重保肌等更多领域拓展打开了想象空间！受此重磅利好刺激，Scholar Rock盘后股价应声大涨超23%，当前市值超60亿美元。
GDF-8是一种主要由骨骼肌细胞表达的蛋白质，全称Growth Differentiation Factor 8，也称Myostatin（肌生长抑制素）或MSTN，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，主要通过负向调控骨骼肌生长和肌肉质量来限制骨骼肌生长，维持肌肉量在一个稳态区间。在肌肉萎缩、慢性疾病及代谢异常等多种病理状态下，GDF-8信号可能发生异常调节，并与肌肉质量下降等病理过程相关。
GDF-8以无活性的前体形式合成，经历多步蛋白水解加工后形成活性配体。首先，信号肽被去除，形成pro-GDF-8；随后，Furin家族蛋白酶在前肽与C端成熟生长因子结构域（mature growth factor domain，GF domain）之间的保守切割位点进行切割，使N端prodomain与C端成熟GF二聚体形成非共价结合的潜伏复合物（latent GDF-8）。在此状态下，prodomain包裹并抑制GF二聚体的受体结合能力。随后，BMP-1或Tolloid家族金属蛋白酶进一步切割prodomain，使其与GF二聚体解离，从而释放具有生物活性的成熟GDF-8。成熟GDF-8以二硫键连接的同源二聚体形式存在，并通过结合Activin II型受体启动下游信号。
GDF-8蛋白结构及其活化过程[2]
激活素II型受体（Activin RII，主要为ActRIIB）是GDF-8的主要细胞表面受体。当成熟的GDF-8二聚体与ActRIIB高亲和力结合后，会进一步募集并激活I型受体（ALK4或ALK5），从而开启抑合成、促分解的胞内级联反应：
→ 激活经典Smad2/3通路：受体复合物诱导Smad2/3磷酸化并与Smad4结合入核，转录激活Atrogin-1和MuRF-1等E3泛素连接酶，加速肌肉蛋白的降解；
→ 压制非经典Akt-mTOR通路：下调Akt活性，解除其对mTORC1的促合成作用，抑制肌肉蛋白的合成；同时解除Akt对FoxO的抑制，使其入核与Smad协同放大蛋白分解信号。
通过这种阻断合成与驱动分解的双重调控，GDF-8信号的持续激活最终导致骨骼肌质量减少与肌肉萎缩。
GDF-8信号通路[3]
1. 针对GDF-8的未成熟前体
代表药物：Apitegromab、Emugrobart
IsembyldTM（Apitegromab，也称SRK-015）是一款全人源IgG4λ单抗，结合GDF-8 prodomain的arm region构象表位，这个区域与GDF-11、Activin等相关蛋白的差异较大，因此能够实现很高的选择性，通过构象效应稳定Pro或Latent状态，使Tolloid等蛋白酶难以完成后续活化；研究显示其一个IgG可结合一个GDF-8同源二聚体。
Apitegromab的作用机制[4]
Apitegromab与Pro-GDF-8结合示意图[5]
Emugrobart（RO7204239, GYM329, RG6237），是Roche开发的一种采用循环和清除抗体技术的SMART-Ig，和Apitegromab阻止前体激活不同的是，Emugrobart能持续结合并清除血浆与组织中的未成熟前体，从源头降低GDF-8储备，且半衰期长、给药频率低。虽然该药在SMA与FSHD（面肩肱型肌营养不良症）研究中因运动功能改善不够稳健，已于2026年3月终止神经肌肉病领域的开发，但因其靶点降解明确且安全性良好，Roche已全面转向肥胖赛道，探索其与GLP-1联合实现减重保肌的潜能。这可能提示，决定疗效的并非Latent GDF-8的绝对储备量，而是其在病理状态下的动态转化速率以及Active GDF-8降幅需达到的临床有效阈值。
Emugrobart与Latent GDF-8呈pH依赖性结合[6]
针对未成熟前体的最大意义在于解答了增肌不增力的临床难题，Apitegromab的成功证明足够精细的干预节点和合适的干预方式足以兼具安全与功能获益。这种源头精准构象调控的思路，也为整个TGF-β家族及复杂因子靶点的药物设计提供了非常有价值的参考。
2. 针对成熟形式的GDF-8
代表药物为Regeneron的单克隆抗体Trevogrumab（REGN-1033），原理是通过单抗直接游离并中和循环中已经剪切成熟的GDF-8同源二聚体，阻止其与下游细胞膜受体结合。
2025年9月17日，Regeneron公布了Trevogrumab联合Semaglutide的2期临床试验COURAGE的结果，试验证实，Semaglutide单药减重中约33%的体重减轻来自肌肉流失；联合Trevogrumab后成功减少了约42%~49%的肌肉流失，同时推动脂肪降幅扩大至17.3%~19.1%（高于单药的15.7%），实现了将肌肉流失砍半、同时将减重更多导向纯脂肪的高质量减脂目标，且腰围、血脂等代谢指标均获改善。
Trevogrumab联合Semaglutide的2期临床COURAGE试验数据[7]
另一条值得关注的路线是Biohaven的Taldefgrobep alfa（BMS-986089, BHV-2000）。它采用独特的非抗体Adnectin-Fc融合蛋白设计，分子量显著低于传统IgG单抗，在肌肉组织中的透皮穿透性与靶点抑制效率更高，同时具备两种抑制机制：一方面特异性中和Mature GDF-8，另一方面形成的GDF-8-药物复合物能进一步竞争性阻断ActRIIB受体信号通路。目前该药在SMA的3期临床试验中已完成数据收集，并已拓展至肥胖与减重保肌赛道。
Taldefgrobep改善非肥胖成人的身体成分，并具备用于肥胖症患者每月给药的潜力[7]
针对成熟态GDF-8的策略，优势在于靶向特异性极高，不干扰未激活前体；挑战则在于成熟态半衰期短且与受体亲和力强，需较高药物浓度才能有效清除，并易诱发前体加速剪切的代偿反应。未来，利用其高特异性与低毒副作用，转向多靶点双抗（如GDF-8×Activin A）等安全型减重保肌协同药，将是该类策略的核心开发趋势。
3. 配体陷阱
代表药物是Keros的KER-065（Rinvatercept）。KER-065是一种经蛋白质工程重组改构的改良型ActRII-Fc陷阱蛋白（Ligand Trap），目前已进入针对杜氏肌营养不良症和肥胖病的2临床开发阶段。该分子在结合界面进行了特定位点突变改造，对GDF-8和Activin A/B保持高亲和力结合，同时将对BMP-9与BMP-10的结合力降低超过100倍，这一改变从源头避免了第一代陷阱蛋白（如ACE-031）因破坏血管内皮稳态导致的鼻出血及毛细血管扩张等血管毒性。健康受试者Phase 1临床数据显示，KER-065安全耐受性良好，不仅验证了良好的血管安全性，更展现出增加肌肉量与骨密度、同时降低体脂量的身体成分改善效应。
KER-065给药可实现肌肉量增加与体脂量减少的双向改善[9]
小结：不同的策略对应了不同的病理场景，未成熟前体阻断剂凭借高选择性与极低毒性，在罕见神经肌肉病及精准单药治疗中占据了核心主场；成熟态中和抗体依托良好的安全性，成为多靶点联合治疗中不可或缺的组合工具；而配体陷阱通过同时捕获GDF-8、Activin等配体，展现出显著的代谢调节能力（兼顾增肌与减脂），在庞大的GLP-1减重保肌市场中找到了契合的舞台。
产品示例
IImmobilized Human pro GDF-8, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Apitegromab, hFc Tag with the EC50 of 23.4 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
Immobilized Human Latent GDF-8, His Tag at 1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Apitegromab, hFc Tag with the EC50 of 23.1 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
Loaded Apitegromab, hFc Tag on ProA-Biosensor can bind Human Latent GDF-8, His Tag with an affinity constant of 18.50 nM as determined in BLI assay (QC Test).
Determined by its ability to inhibit the proliferation of MPC-11 cells. The expected ED50 for this effect is <30 ng/ml (QC Test).
产品列表
| Cat. No. | Product Name | Tag | Expression System |
| GDF-HM118 | Human pro GDF-8 Protein | N-His | HEK293 |
| GDF-HM118B | Biotinylated Human pro GDF-8 Protein (Primary Amine Labeling) | N-His | HEK293 |
| GDF-HM128 | Human Latent GDF-8 Protein | N-His | HEK293 |
| GDF-HM128-UL | Human Latent GDF-8 Protein, Ultra Low Endotoxin | N-His | HEK293 |
| GDF-HM418B | Biotinylated Human Latent GDF-8 Protein | N-His-Avi | HEK293 |
| GDF-HM418B-UL | Biotinylated Human Latent GDF-8 Protein, Ultra Low Endotoxin | N-His-Avi | HEK293 |
| GDF-CM128 | Cynomolgus Latent GDF-8 Protein | N-His | HEK293 |
| GDF-CM128-UL | Cynomolgus Latent GDF-8 Protein, Ultra Low Endotoxin | N-His | HEK293 |
| GDF-MM128 | Mouse Latent GDF-8 Protein | N-His | HEK293 |
| GDF-RM128 | Rat Latent GDF-8 Protein | N-His | HEK293 |
| GDF-HM008 | Human/Cynomolgus/Mouse/Rat GDF-8 Protein | No Tag | HEK293 |
| GDF-HM008B | Biotinylated Human/Cynomolgus/Mouse/Rat GDF-8 Protein | C-Avi | HEK293 |
| GDF-HM108 | Human Latent GDF-8 Protein (pro&latent) | N-His | HEK293 |
| GDF-HM108-UL | Human Latent GDF-8 Protein (pro&latent), Ultra Low Endotoxin | N-His | HEK293 |
| GDF-HM408B | Biotinylated Human Latent GDF-8 Protein (pro&latent) | N-His-Avi | HEK293 |
| GDF-CM108 | Cynomolgus Latent GDF-8 Protein (pro&latent) | N-His | HEK293 |
| GDF-CM408B | Biotinylated Cynomolgus Latent GDF-8 Protein (pro&latent) | N-His-Avi | HEK293 |
| GDF-MM108 | Mouse Latent GDF-8 Protein (pro&latent) | N-His | HEK293 |
| GDF-MM408B | Biotinylated Mouse Latent GDF-8 Protein (pro&latent) | N-His-Avi | HEK293 |
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参考资料（上下滑动查看）：
[1] https://scholarrock.com/
[2] Circulating Growth Differentiation Factor 11/8 Levels Decline With Age. Circ Res. 2016 Jan 8;118(1):29-37. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307521.
[3] Garber K. No longer going to waste. Nat Biotechnol. 2016 May 6;34(5):458-61. doi: 10.1038/nbt.3557.
[4] https://scholarrock.com/wp-content/uploads/2025/10/Tirucherai-WMS-2025.pdf#toolbar=0
[5] Structural basis of specific inhibition of extracellular activation of pro- or latent myostatin by the monoclonal antibody SRK-015. doi: 10.1074/jbc.RA119.012293.
[6] Novel myostatin-specific antibody enhances muscle strength in muscle disease models. doi: 10.1038/s41598-021-81669-8.
[7] https://investor.regeneron.com/node/31266/pdf
[8] Biohaven's 2025 Investor Presentation.
[9] ir.kerostx.com
