网站首页KLK2成为前列腺癌创新药研发领域的重要靶点
近年来，随着前列腺癌精准治疗不断发展，KLK2（Kallikrein-related peptidase 2）逐渐成为继PSMA之后业内关注的重要治疗靶点，围绕KLK2开展的药物研发不断取得新进展：Johnson & Johnson（以下简称J&J）开发的KLK2×CD3双特异性抗体Pasritamig已由早期临床推进至全球3期研究，显示出KLK2靶点良好的临床开发潜力；与此同时，以 h11B6为代表的KLK2靶向放射性药物及分子影像探针也已开展临床探索，进一步拓展了KLK2在诊疗一体化领域的应用潜力。
KLK2
表达与功能
KLK2全称Kallikrein 2，也叫hK2，是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，主要在前列腺上皮中表达，并以分泌蛋白形式进入前列腺液和精液。KLK2可切割前体前列腺特异性抗原（pro-PSA，即pro-KLK3）的前肽，促进PSA成熟和激活。活化的PSA进一步参与对精液凝块蛋白的降解，从而促进精液液化和精子释放。
KLK2的结构[2]
KLK2最初以无活性的酶原pro-KLK2形式合成，其N端含有一段短的前肽（propeptide），需要在特定Arg位点发生蛋白水解切割，释放前肽后才能形成具有催化活性的成熟KLK2。pro-KLK2既可自激活，也可被KLK5等蛋白酶激活。前肽不仅是KLK2维持酶原状态的重要结构元件，也是其成熟激活过程的关键调控节点。成熟KLK2具有典型胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构，其结构中99-loop（E1区，105-116）、E2区（186–197）以及由His65、Asp120和Ser213构成的催化三联体是几个尤为关键的结构特征，其中99-loop是调控酶活的重要结构，而催化三联体负责蛋白水解反应。
研究表明，血清中分泌形式的KLK2的水平可以作为放射治疗后预测是否复发的依据[3]。除了分泌形式，KLK2还可表达在癌细胞表面，颠覆了以往认为的KLK2是一种分泌蛋白的认知，为靶向细胞治疗提供了重要依据[4]。
KLK2在前列腺癌中的作用[5]
KLK2的细胞表面表达[4]
与KLK2异常相关的疾病主要集中于前列腺癌（PCa）。相比PSMA和STEAP1，KLK2在PCa的表达更具癌种特异性和疾病阶段的均一性。
KLK2、PSMA和STEAP1在正常人体组织类型和癌症类型的相对表达情况[4]
KLK2和PSMA在PCa不同分期中的表达情况[4]
另外，KLK2受雄激素（Androgen, AR）及其受体的信号调控，AR信号活性增强与KLK2水平升高密切相关[6][7]，这些特点使KLK2成为PCa治疗的理想靶点。
KLK2（绿色）和 KLK3（紫色）基因启动子和增强子中功能性ARE的示意图[8]
综上，KLK2凭借较高的组织特异性、受限的正常组织分布以及在不同疾病阶段相对稳定的表达等特征，成为前列腺癌药物的重要开发靶点。
KLK2
药物布局
Pasritamig是目前的临床领先者，首次人体1期研究中，RP2D人群（n=33）PSA50应答率达42.4%，中位rPFS为7.85个月；随后在Ib期联合多西他赛研究中（n=51），PSA50和PSA90应答率分别达到64.7%和35.3%，且未观察到CRS。基于单药活性、与标准化疗良好的联合耐受性及进一步的抗肿瘤活性信号，Pasritamig已推进至3期，进一步验证其在mCRPC中的疗效和临床价值。
Pasritamig在RP2D研究中影像学无进展生存期的Kaplan-Meier曲线[1]
Pasritamig联合Docetaxel治疗mCRPC患者的最大PSA下降幅度[9]
除了Pasritamig，国内有岸迈生物的EM1031。2025年5月，EM1031以2.1亿美元被授权给Juri Biosciences。临床前试验表明，EM1031仅在KLK2阳性靶细胞存在的情况下才能激活T细胞，且对KLK2阳性前列腺癌细胞系的细胞因子释放量较同类药物更低，同时保持了相当的体外肿瘤细胞杀伤活性[10]。
KLK2也在开发放射性抗体偶联药物。J&J布局的JNJ-69086420（即225Ac-DOTA-h11B6）是首款靶向该靶点的放射性疗法。目前该药处于1期临床（NCT04644770），正在探索最佳剂量与给药方案，以评估其临床治疗潜力。
在细胞治疗领域，J&J同样率先布局了KLK2靶向CAR-T疗法，代表性候选药物为JNJ-75229414（NCT05022849），拓展了KLK2在细胞治疗方向的开发路径。
临床前PC小鼠模型中，225Ac-labeled KLK2-targeting antibody和anti-KLK2 CAR T-cell therapy可显著抑制肿瘤生长[10]
KLK2
恺佧生物KLK2研究工具助力药物开发关键环节局
KLK2靶向药物研发的不断深入对高质量KLK2重组蛋白工具提出了更高要求。为此，恺佧生物持续完善相关重组蛋白产品体系，目前可提供覆盖人、猴、鼠等物种的KLK2蛋白，支持药物筛选、亲和力评价、跨种属结合分析及安全性研究等多个应用场景。此外，恺佧生物也布局了KLK家族其他成员相关重组蛋白产品，为相关靶点研究提供更多工具选择。
数据示例
Immobilized Rhesus macaque Kallikrein 2, His Tag at 2 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for h11B6, hFc Tag with the EC50 of 5.2 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
Immobilized Rhesus macaque Kallikrein 2, His Tag at 2 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Pasritamig with the EC50 of 12.5 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
h11B6 captured on CM5 Chip via Protein A can bind Rhesus macaque Kallikrein 2, His Tag with an affinity constant of 12.48 nM as determined in SPR assay (QC Test).
Pasritamig captured on CM5 Chip via Protein A can bind Rhesus macaque Kallikrein 2, His Tag with an affinity constant of 34.85 nM as determined in SPR assay (QC Test).
产品列表
| 货号 | 名称 | 标签 | 表达系统 |
| KLK-HM002 | Human Kallikrein 2/KLK2 Protein (active form) |
No Tag |
HEK293 |
| KLK-HM102 | Human Kallikrein 2/KLK2 Protein (active form) |
C-His |
HEK293 |
| KLK-HM12P | Human Kallikrein 2/KLK2 Protein (pro form) |
C-His |
HEK293 |
| KLK-HM402B | Biotinylated Human Kallikrein 2/KLK2 Protein (active form) |
C-His-Avi |
HEK293 |
| KLK-CM102 | Rhesus macaque Kallikrein 2/KLK2 Protein |
C-His |
HEK293 |
| KLK-RM102 | Rat Kallikrein 2/KLK2 Protein |
C-His |
HEK293 |
