FGFR: 生长因子受体肿瘤靶向新方向——差异化免疫(二)


生长因子受体肿瘤靶点

肿瘤(tumor)是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所形成的新生物。生长因子和肿瘤形成和扩增有密切相关的联系,肿瘤表面的生长因子受体一直以来是肿瘤靶向药物的热门靶点。最具代表性的是表皮细胞生长因子受体(EGFR)家族,表皮细胞生长因子受体(EGFR)的靶向上市抗体药物有Cetuximab, Panitumumab, Necitumumab。这个家族的其他成员HER2(human EGFR related-2)(Trastuzumab,Pertuzumab, Trastuzumab ,Deruxtecan),HER3 (Patritumab, Deruxtecan)均有抗体药物上市或者极具潜力的重磅药物在研。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)也有相关的靶向抗体药物或者融合蛋白上市。下一个创新型生长因子受体类靶点会是哪个家族,是否会创造出EGFR靶点的辉煌?



FGFR靶向药物

成纤维细胞生长因子受体家族(FGFR)属于受体激酶家族,它包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1,2,3 和4)及一些异构分子,它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物,进而引发一系列的信号传导途径,参与调节生物体内的生理过程,如:胚胎发育,伤口愈合和血管生成等。FGFR下游涉及多条不同功能的信号通路,与表皮生长因子(EGFR)类似,FGFR信号通路的异常也已成为多种肿瘤重要的成因。目前靶向Pan-FGFR和特定FGFR亚型的小分子抑制剂已有多款在临床后期,涵盖乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等各大实体瘤适应症,极具潜力。而在抗体药物研发领域,分别靶向FGFR家族四种亚型的抗体药均有处于临床前和临床阶段开发的,尤其以靶向FGFR2这一亚型的居多。

目前,靶向FGFR2的抗体药有几个处于临床前阶段,包括AVEO公司的GP369、Galaxy Bio公司的HuGAL-FR21,以及Fibron、Attogen、Daiichi Sankyo、U.Wroclaw等公司的专利抗体。而处于临床阶段的抗体药只有Bayer公司的Aprutumab及其ADC,和Five Prime公司的Bemarituzumab(抗体序列与HuGAL-FR21一致,去岩藻糖增强ADCC开发)。Bemarituzumab已开发到临床3期,Five Prime 公司2020年11月10日公布了一个胃癌2期临床试验的结果:与化疗相比,使用Bemarituzumab联合化疗,将晚期胃癌患者的中位无进展生存期(PFS)从7.4个月提高到9.5个月,更重要的是,患者总生存(OS)也获得了明显提高。在这个在全球进行的临床试验中,患者包括胃癌和胃食管交界处(GEJ)癌。Bemarituzumab未来获得批准,将与化疗联用,极有可能作为晚期胃癌患者的一线治疗方案,极具潜力!



FGFR2蛋白结构特征

FGFR蛋白有典型的酪氨酸激酶结构,胞外区由三个Ig(Immunoglobulin)类结构域(Domain)组成(分别为IgI, IgII, IgIII Domain),其中IgII Domain和 IgIII Domain形成了FGF配体的结合口袋, 连接IgI Domain和IgII Domain 之间酸性氨基酸序列有acidic box。其中4个不同的基因编码FGFR蛋白,在FGFR1, FGFR2 和 FGFR3选择性剪切8号或者9号外显子会形成两种亚型的IgIII Domain(分别为IIIb, IIIc)。FGFR2的结构示意图如下:

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一般来讲,FGFR比较通用的命名规则为FGFR(α/β)-III b/c,其中α或者β代表FGFR含有的Domain数,如果含有IgI, IgII, IgIII Domain则为α亚型,如果只含IgII, IgIII Domain则为β亚型;-III b/c则代表IgIII Domain的类型,IgIII的一半均有7号外显子编码的a部分,如为8号外显子编码另一半则称之为b型,如为9号外显子编码另一半则称之为c型,很多时候,-III b/c会简称为b/c。例如,FGFR2 beta IIIb 也称为FGFR2 (beta) b,该蛋白胞外区Ig Domain只含IgII Domain和 IgIII Domain,且IgIII Domain为8号外显子编码。



FGFR2蛋白功能特征

FGFR2的IgI Domain和acidic box被认为起到了自身抑制FGFR2和FGF生长因子结合的作用,所以FGFR2 α亚型和FGFR2 β亚型具有不同的生理学特性。以IgIII Domain分类,FGFR2可分为FGFR2-III b(FGFR2b)和FGFR2-III c (FGFR2c),其中FGFR2-III c主要表达于间质细胞并能够高亲和力结合FGF1和FGF2,而FGFR2-III b主要表达于上皮细胞并能够高亲和力结合FGF1和KGF家族细胞生长因子(FGF7,FGF10,FGF22),且FGFR2-III b是KGF家族细胞生长因子的唯一受体,也称之为KGFR。KGF家族细胞生长因子和KGFR(FGFR2-III b)在多种实体瘤高表达,且主要通过FGFR2基因扩增与该信号通路超激活导致肿瘤细胞增殖、生存和EMT等,是多种肿瘤较差预后的标志,因此FGFR2-III b是极有潜力的实体瘤靶点。

针对FGFR2不同亚型的特异性抗体,可以通过选择含有不同Domain的蛋白进行免疫和筛选获得。例如在US8101723B2这篇专利中,通过选择FGFR2 alpha IIIc和FGFR2 beta IIIc或FGFR2 beta IIIb和FGFR2 beta IIIc组合免疫小鼠,最终获得了分别针对IgI Domain、IgII Domain和IgIII Domain、IgIIIb Domain等3种表位的抗体。

恺佧生物基于对FGFR2靶点的深入了解,制备了FGFR2系列蛋白,囊括不同的domain和亚型,且经过活性验证,与文献报道一致,助力差异化免疫和抗体开发。



FGFR2不同亚型和Domain与抗体ELISA数据

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FGFR2不同亚型和Domain与抗体SPR数据

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产品信息


货号 名称 种属 标签 表达体系
FGR-HM1BD                 Human FGFR2 alpha (IIIb) Protein Human C-His Expi293
FGF-HM2RA                 Human FGFR2 alpha (IIIb) Protein Human C-hFc Expi293
FGF-HM4ABB                 Biotinylated Human FGFR2 alpha (IIIb) Protein Human C-His-Avi Expi293
FGR-HM2CD                 Human FGFR2 alpha (IIIc) Protein Human C-His Expi293
FGR-HM4CDB                 Biotinylated Human FGFR2 alpha (IIIc) Protein Human C-His-Avi Expi293
FGR-HM1BB                 Human FGFR2 beta (IIIb) Protein Human C-His Expi293
FGF-HM12D                 Human FGFR2 beta (IIIb) Protein Human C-His Expi293
FGR-HM2BB                 Human FGFR2 beta (IIIb) Protein Human C-hFc Expi293
FGF-HM2BD                 Human FGFR2 beta (IIIb) Domain Protein Human C-hFc Expi293
FGR-HM4BBB                 Biotinylated Human FGFR2 beta (IIIb) Protein Human C-His-Avi Expi293
FGF-MM1BB                 Mouse FGFR2 beta (IIIb) Protein Mouse C-His Expi293
FGF-CM1BB                 Cynomolgus FGFR2 beta (IIIb) Protein Cynomolgus C-His Expi293
FGR-HM1BC                 Human FGFR2 beta (IIIc) Protein Human C-His Expi293
FGR-HM4BCB                 Biotinylated Human FGFR2 beta (IIIc) Protein Human C-His-Avi Expi293




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发布时间:2021-03-30
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